آیا می‌توان از یک سیستم خودکار TFF در یک محیط چند محصولی استفاده کرد؟

اگر زمانی را در تولید زیستی، توسعه داروسازی یا آزمایشگاه‌های بیوتکنولوژی گذرانده‌اید که از تحقیق و توسعه تا تولید تجاری مقیاس‌بندی می‌شوند، می‌دانید که محیط‌های چند محصولی فقط یک راحتی نیستند، بلکه یک ضرورت هستند. بسیاری از تسهیلات، از سازمان‌های توسعه و تولید قرارداد (CDMOs) گرفته تا بیوتکنولوژی‌های متوسط، چندین محصول را در کنار هم مدیریت می‌کنند: آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (mAbs)، ژن‌درمانی، واکسن‌ها، و حتی محصولات کشت سلولی، همه با نیازهای فرآیندی بسیار متفاوت. اینجاست که فیلتراسیون جریان مماسی (TFF) وارد می‌شود. TFF یک نیروی کار برای پردازش پایین‌دستی است که برای تمرکز، تبادل بافر و شفاف‌سازی استفاده می‌شود، اما سوالی که بیشتر از مدیران تأسیسات می‌شنوم این است: آیا یک سیستم TFF خودکار می‌تواند در یک محیط چند محصولی مقاومت کند؟

به‌عنوان تامین‌کننده سیستم‌های TFF، من از نزدیک مشاهده کرده‌ام که چگونه راه‌اندازی‌های TFF دستی برای همگام شدن با الزامات جریان‌های کاری چند محصولی-تغییرپذیری دسته‌ای به دسته، زمان‌های تغییر طولانی، و خطر بالای آلودگی متقابل تلاش می‌کنند. وقتی سیستم TFF خودکار خود را راه‌اندازی کردیم، آن را به صراحت برای حل این نقاط درد ساختیم، اما می‌خواستم عمیق‌تر به این موضوع بپردازم که آیا این فناوری واقعاً برای تیم‌هایی که چندین محصول را شعبده می‌کنند ارائه می‌کند یا خیر. بیایید علم، برنامه‌های کاربردی دنیای واقعی و اثبات اینکه TFF خودکار بیش از توانایی پشتیبانی از یک محیط چند محصولی انعطاف‌پذیر است را تجزیه و تحلیل کنیم.

ابتدا، اجازه دهید این موضوع را به این دلیل بپردازیم که چرا TFF چند محصولی بسیار مشکل است. هر محصول دارای ویژگی‌های منحصربه‌فردی است: mAbs برای غلظت و تبادل بافر ملایم به بریدگی‌های وزن مولکولی محکم (MWCOs) نیاز دارند، ناقل‌های ویروسی برای حفظ یکپارچگی به نیروهای برشی کم نیاز دارند، و برداشت‌های کشت سلولی نیازمند شفاف‌سازی کارآمد بدون مسدود کردن غشاها هستند. تنظیمات دستی TFF برای تنظیم نرخ جریان، فشار گذر غشایی (TMP) و حجم دیافیلتراسیون (DF) بین دسته‌ها به اپراتورها وابسته است - فرآیندی که کند، ناسازگار و مستعد خطای انسانی است. برای تأسیساتی که بیش از 10 محصول مختلف را در ماه اجرا می کند، این منجر به طولانی شدن زمان تغییر می شود که ظرفیت تولید را کاهش می دهد و هزینه ها را افزایش می دهد. آلودگی متقاطع یکی دیگر از خطرات مهم است: محصول باقیمانده از دسته قبلی که در لوله یا فیلترها باقی مانده است، می تواند محصول بعدی با ارزش بالا را خراب کند و باعث ایجاد دوباره کاری های پرهزینه یا تاخیرهای نظارتی شود.

اینجاست که اتوماسیون وارد می‌شود. سیستم TFF خودکار پارامترهای فرآیند را استاندارد می‌کند، تنظیمات دستی را حذف می‌کند و پروتکل‌های تمیز در محل (CIP) و بخار در محل (SIP) را که برای عملکرد چند محصول حیاتی هستند، یکپارچه می‌کند. اما بیایید در مورد ویژگی‌های فنی که این کار را انجام می‌دهند، به‌طور دقیق صحبت کنیم، زیرا «اتوماسیون» یک اصطلاح گسترده است. برای مثال، سیستم TFF خودکار ما با پیکربندی‌های مدولار طراحی شده است که به تیم‌ها اجازه می‌دهد فیلترها را تعویض کنند، مسیرهای جریان را تنظیم کنند و منطق فرآیند را برای محصولات مختلف به سرعت تغییر دهند. این یک واحد یک اندازه نیست. این یک پلت فرم منعطف است که با محصولات شما سازگار است، نه برعکس.

به عنوان مثال، سازگاری غشا را در نظر بگیرید. کاربردهای مختلف TFF از انواع و اندازه‌های مختلف غشا استفاده می‌کنند: میکروفیلتراسیون (MF) برای شفاف‌سازی سلول، اولترافیلتراسیون (UF) برای غلظت، و حتی غشاهای تخصصی برای پاکسازی ویروس. خط ما شاملسیستم میکروفیلتراسیون TFFگزینه هایی برای محصولات مبتنی بر سلول،سیستم TFF اولترافیلتراسیونبرای mAbs و غلظت پروتئین، وسیستم TFF مقیاس پایلوتواحدهایی که به طور یکپارچه از تحقیق و توسعه تا اجراهای تجاری کوچک مقیاس می شوند—همه با نرم افزار کنترل خودکار ما سازگار هستند. نکته کلیدی در اینجا این است که پلت فرم اتوماسیون شما را در یک نوع غشایی قفل نمی کند. این به شما امکان می دهد دستور العمل های فرآیند منحصر به فرد را برای هر محصول برنامه ریزی کنید، بنابراین وقتی از واکسن به ژن درمانی تغییر می کنید، می توانید دستور العمل از پیش تایید شده برای آن برنامه را بدون پیکربندی مجدد فشار، جریان یا مراحل دیافیلتراسیون به صورت دستی بالا ببرید.

ثبات فرآیند یکی دیگر از پیروزی های بزرگ برای محیط های چند محصولی است. یک مطالعه منتشر شده درپیشرفت بیوتکنولوژیدریافتند که عملیات TFF دستی تا 12 درصد تنوع دسته به دسته در غلظت محصول دارد، در مقایسه با کمتر از 2 درصد با سیستم های خودکار. وقتی چندین محصول را اجرا می کنید، این یک تغییر بازی است، زیرا به این معنی است که هر دسته - صرف نظر از اینکه کدام محصول است - با مشخصات نظارتی (مانند دستورالعمل های ICH Q7 برای تولید زیستی) بدون آزمایش QC اضافی مطابقت دارد. برای یک CDMO که به چندین مشتری خدمات ارائه می دهد، این ثبات باعث ایجاد اعتماد می شود: مشتریان می دانند که محصول آنها دقیقاً همانطور که مشخص شده است، هر بار پردازش می شود، حتی زمانی که بخشی از یک برنامه شلوغ چند محصول باشد.

اما در مورد آلودگی متقابل چطور؟ این یک نگرانی اصلی برای تیم هایی است که بین محصولاتی با ترکیبات بسیار متفاوت جابجا می شوند. سیستم TFF خودکار ما شامل چرخه های CIP یکپارچه است که کاملاً قابل برنامه ریزی هستند، بنابراین می توانید غلظت محلول CIP، سرعت جریان و زمان تماس را بر اساس محصول قبلی و محصول بعدی تنظیم کنید. به عنوان مثال، اگر یک دسته mAb با تیتر بالا را پردازش کنید، سیستم می‌تواند یک CIP 2 ساعته را با 0.1 مولار NaOH اجرا کند، سپس با بافر بشویید، سپس برای یک دسته ناقل ویروسی با یک CIP کوتاه‌تر و ملایم‌تر که یکپارچگی کپسید ناقل را حفظ می‌کند، آماده شود. ما نیز ارائه می دهیمدستگاه های فیلتراسیون جریان مماسی انعطاف پذیربا لوله‌های جداکننده سریع و محفظه‌های فیلتر که میزان باقیمانده محصول باقیمانده در سیستم را بین دسته‌ها کاهش می‌دهد - خطر انتقال را حتی در هنگام پردازش محصولات مشابه ساختاری به حداقل می‌رساند.

من این کار را از نزدیک با یک مشتری بیوتکنولوژی متوسط ​​دیده‌ام که هم ناقل‌های mAbs و هم ویروس مرتبط با آدنو (AAV) را برای آزمایش‌های بالینی می‌سازد. قبل از تغییر به سیستم TFF خودکار، آنها 8 ساعت را صرف تغییر بین دسته‌ها می‌کردند، با خطر 5 درصدی آلودگی متقابل بین اجرای mAb و AAV. پس از اجرای سیستم TFF خودکار ما، زمان تغییر آنها به 90 دقیقه کاهش یافت و حوادث آلودگی متقابل حذف شدند. آن‌ها به ما گفتند که اکنون می‌توانند 30 درصد دسته‌های بیشتری در ماه پردازش کنند، زیرا زمان کمتری را برای تنظیمات دستی و کار مجدد از دست می‌دهند. این همان کارایی است که عملیات چند محصولی را قابل دوام می کند.

البته، محیط‌های چند محصولی نیز شامل محدوده‌های مقیاس هستند - از دسته‌های کوچک تحقیق و توسعه (میلی‌لیتر) تا دسته‌های تولید تجاری (هزاران لیتر). ماسیستم TFF مقیاس پایلوتطراحی شده است تا منطق کنترل سیستم‌های خودکار تجاری بزرگ‌تر ما را منعکس کند، بنابراین تیم‌ها نیازی به تأیید مجدد فرآیندها در هنگام افزایش مقیاس ندارند. این برای تسهیلات چند محصولی که محصولات را از تحقیق و توسعه به تجاری سازی منتقل می کند و در عین حال از محصولات موجود پشتیبانی می کند بسیار مهم است. پلت فرم خودکار تضمین می‌کند که پارامترهای فرآیند (مانند TMP، سرعت جریان متقاطع و حجم دیافیلتراسیون) در مقیاس‌ها ثابت می‌مانند، که زمان اعتبارسنجی و بار نظارتی را کاهش می‌دهد.

اما آیا محدودیتی برای آنچه TFF خودکار می تواند در تنظیمات چند محصول انجام دهد وجود دارد؟ پاسخ کوتاه منفی است – زمانی که سیستم با انعطاف پذیری در هسته خود طراحی شده باشد. ما با مشتریانی کار کرده‌ایم که بیش از 15 محصول مختلف، از جمله واکسن‌ها، پروتئین‌های نوترکیب، و رسانه‌های کشت سلولی را بر روی یک پلت فرم خودکار TFF اجرا می‌کنند. نکته کلیدی این است که سیستم فقط خودکار نیست، بلکه ماژولار است، با نرم‌افزاری که به‌روزرسانی آن آسان است و اجزایی را پردازش می‌کند که می‌توانند به سرعت تعویض شوند. برخی از سیستم‌های خودکار جدیدتر حتی با LIMS (سیستم‌های مدیریت اطلاعات آزمایشگاهی) ادغام می‌شوند تا مشخصات دسته‌ای را به‌طور خودکار مشخص کنند، بنابراین اپراتورها مجبور نیستند پارامترها را به صورت دستی وارد کنند و خطر خطای انسانی را حتی بیشتر کاهش می‌دهد.

یکی از تصورات غلط رایج این است که سیستم های TFF خودکار برای امکانات چند محصولی کوچک بسیار گران هستند. اما وقتی صرفه‌جویی در هزینه‌های ناشی از کاهش زمان تغییر، هزینه‌های نیروی کار کمتر، دوباره کاری‌های کمتر و خطر کمتر جریمه‌های نظارتی را در نظر بگیرید، ROI اغلب در عرض 18 تا 24 ماه محقق می‌شود. برای تأسیساتی که به سرعت در حال گسترش هستند یا خطوط لوله محصولات خود را گسترش می دهند، انعطاف پذیری یک سیستم TFF خودکار به این معنی است که آنها مجبور نیستند برای هر خط محصول در سیستم های TFF جداگانه سرمایه گذاری کنند. این باعث صرفه جویی در هزینه های سرمایه ای و فضای کف می شود - دو محدودیت بزرگ برای بسیاری از آزمایشگاه های بیوتکنولوژی و تاسیسات تولیدی.

نکته دیگری که باید در نظر گرفت رعایت مقررات است. محیط‌های چند محصولی به‌شدت توسط آژانس‌هایی مانند FDA و EMA مورد بررسی قرار می‌گیرند که نیاز به مستندات واضح از هر مرحله فرآیند دارند. سیستم‌های TFF خودکار تمام پارامترها - TMP، نرخ جریان، حجم دیافیلتراسیون، چرخه‌های CIP را به‌طور خودکار ثبت می‌کنند و یک دنباله کامل و قابل ممیزی ایجاد می‌کنند. این یک مزیت بزرگ نسبت به تنظیمات دستی است، جایی که اپراتورها باید داده‌ها را به صورت دستی ثبت کنند، که مستعد خطاها و شکاف‌ها است. برای تسهیلاتی که برای بازرسی آماده می شوند، این سطح از مستندات می تواند تفاوت بین حسابرسی روان و تاخیر پرهزینه را ایجاد کند.

بیایید در مورد عملکرد دنیای واقعی با مثالی متفاوت صحبت کنیم: CDMO که در ساخت ناقل ویروسی برای ژن درمانی تخصص دارد. این محصولات ارزش بالایی دارند (هر دسته می تواند میلیون ها دلار ارزش داشته باشد) و برای حفظ یکپارچگی ویروسی نیاز به پردازش بسیار ملایم دارند. قبل از اتوماسیون، آنها به دلیل نیروهای برشی زیاد ناشی از تنظیمات دستی پمپ و زمان پردازش طولانی، با بازده دسته ای کم سروکار داشتند. پس از تغییر به ماسیستم TFF اولترافیلتراسیونبا کنترل برشی خودکار، بازده ناقل ویروسی آنها 22٪ افزایش یافت و زمان پردازش 35٪ کاهش یافت. آنها اکنون 8 محصول مختلف ناقل ویروسی را بر روی یک پلت فرم خودکار اجرا می کنند، با تغییراتی که کمتر از یک ساعت طول می کشد - چیزی که با TFF دستی غیرممکن بود.

بنابراین، با کنار هم قرار دادن همه اینها: یک سیستم TFF خودکار فقط ابزاری برای تسهیلات تک محصولی نیست، بلکه راه حلی است که برای حل چالش های منحصر به فرد محیط های چند محصولی طراحی شده است. سازگاری فرآیند را استاندارد می کند، زمان تغییر را کاهش می دهد، آلودگی متقاطع را به حداقل می رساند، از انواع غشاء و مقیاس های متعدد پشتیبانی می کند، و اسناد قابل بازرسی مورد نیاز برای انطباق با مقررات را فراهم می کند. نکته کلیدی این است که سیستمی را انتخاب کنید که با انعطاف پذیری در هسته خود ساخته شده باشد، نه فقط اتوماسیون به خاطر اتوماسیون.

اگر یک تسهیلات چند محصولی را مدیریت می کنید و از تنگناها، تنوع و خطرات ناشی از TFF دستی خسته شده اید، توصیه می کنم به راه حل های خودکار TFF که به طور خاص برای نیازهای شما طراحی شده اند نگاه کنید. چه در حال کار بر روی تحقیق و توسعه در مقیاس کوچک، دسته‌های آزمایشی یا تولید تجاری باشید، یک سیستم خودکار انعطاف‌پذیر TFF می‌تواند به شما در افزایش توان عملیاتی، کاهش هزینه‌ها و مقیاس‌بندی خط لوله محصول خود بدون دردسرهای تنظیمات TFF سنتی کمک کند.

برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد اینکه چگونه یک سیستم TFF خودکار می‌تواند از عملیات چند محصولی شما پشتیبانی کند، برای هماهنگی مشاوره و مشاهده عملکرد سیستم‌های ما با ما تماس بگیرید. ما اینجا هستیم تا به شما کمک کنیم تا راه حل مناسبی برای محصولات خاص و نیازهای گردش کار خود پیدا کنید.

مراجع

1. Ratledge، C.، & Kristiansen، B. (2001). بیوتکنولوژی: رساله جامع، جلد 10: پردازش زیستی. وایلی بلکول.
2. تاد، پی، و ریگز، سی (2007). اتوماسیون در پردازش بیودارویی: مزایا و بهترین شیوه ها.مجله نوآوری دارویی، 2 (3)، 167-175.
3. EMA. (2018). راهنمای ساخت مداوم فرآورده های دارویی برای استفاده انسانی. آژانس دارویی اروپا
4. لیدل، جی ام (2001). فیلتراسیون جریان مماسی برای کاربردهای بیوتکنولوژی.پیشرفت های بیوتکنولوژی، 19 (2)، 127-157.